Nel carcinoma colorettale localizzato con deficit di mismatch repair, dMMR, o alta instabilità dei microsatelliti, MSI-H, i linfociti infiltranti il tumore e le mutazioni di BRAF e KRAS possono contribuire alla stratificazione prognostica. Lo indica una revisione sistematica con meta-analisi pubblicata su JNCI Cancer Spectrum, che ha valutato l’impatto di questi biomarcatori sugli esiti di sopravvivenza.
I tumori dMMR/MSI-H rappresentano circa il 15% dei carcinomi colorettali localizzati e costituiscono un sottogruppo biologicamente distinto, caratterizzato da elevato carico mutazionale, maggiore immunogenicità e particolare rilevanza nel contesto dell’immunoterapia.
La revisione ha incluso studi pubblicati tra il 2004 e il 2023. Gli endpoint principali erano sopravvivenza globale, sopravvivenza libera da malattia e sopravvivenza specifica per cancro. In totale, 54 studi sono stati inclusi nella revisione sistematica e 31 nella meta-analisi, per una popolazione complessiva di 4.551 pazienti.
L’elevata densità di linfociti infiltranti il tumore, TIL, è risultata associata a una migliore sopravvivenza globale, con HR 0,39 (IC 95%: 0,17-0,89), e a una migliore sopravvivenza libera da malattia, con HR 0,45 (IC 95%: 0,29-0,71). Il dato suggerisce che una risposta immunitaria intratumorale più marcata possa identificare pazienti con prognosi più favorevole.
Sul versante molecolare, le mutazioni di BRAF e KRAS sono state riscontrate rispettivamente nel 52% e nel 34% dei pazienti valutati. Entrambe sono risultate associate a una sopravvivenza globale peggiore: HR 1,43 (IC 95%: 1,13-1,80) per BRAF e HR 1,30 (IC 95%: 1,09-1,54) per KRAS.
La certezza delle evidenze è stata giudicata da moderata ad alta per le esposizioni e gli outcome valutati. Tuttavia, gli autori sottolineano alcuni limiti metodologici rilevanti: gli studi inclusi erano retrospettivi, la numerosità di alcune analisi di sottogruppo era limitata e la misurazione dei TIL non era uniforme tra i diversi lavori.
Per questo, i risultati non devono essere interpretati come una base già sufficiente per modificare da soli le decisioni terapeutiche. Piuttosto, indicano che la combinazione tra caratteristiche immunologiche, come i TIL, e profilo molecolare, come BRAF e KRAS, può migliorare la comprensione del rischio nei pazienti con CRC localizzato dMMR/MSI-H.
Il possibile impatto clinico è rilevante. In futuro, questi biomarcatori potrebbero aiutare a identificare pazienti candidabili a strategie di follow-up più o meno intensivo, a una diversa valutazione della terapia adiuvante o a percorsi di immunoterapia neoadiuvante e adiuvante più personalizzati.
Nel complesso, la meta-analisi mostra che un’elevata infiltrazione di TIL è associata a esiti più favorevoli, mentre le mutazioni di BRAF e KRAS si associano a una prognosi peggiore nel carcinoma colorettale localizzato dMMR/MSI-H. Servono però studi prospettici, metodi standardizzati di quantificazione dei TIL e validazioni in coorti più ampie prima che questi marcatori possano essere pienamente integrati nei framework di oncologia di precisione.
Fonte: JNCI Cancer Spectrum, 2026;10. DOI: 10.1093/jncics/pkaf114.
