L’intercettazione precoce delle mutazioni ematiche di ESR1 prima della progressione clinica si associa a un miglioramento significativo della sopravvivenza libera da progressione nel carcinoma mammario avanzato ER+/HER2-. Lo documentano i risultati aggiornati e l’analisi molecolare dello studio prospettico randomizzato di fase III PADA-1, pubblicati su Annals of Oncology, che confermano il beneficio clinico di uno switch terapeutico tempestivo da inibitore dell’aromatasi a fulvestrant, mantenendo palbociclib.
Lo studio PADA-1 ha incluso 1.017 pazienti con carcinoma mammario avanzato HR+/HER2- trattate in prima linea con inibitore dell’aromatasi e palbociclib. Le pazienti sono state monitorate mediante biopsia liquida con ricerca periodica delle mutazioni ematiche di ESR1 nel ctDNA. In caso di comparsa o aumento della mutazione, in assenza di progressione clinica sincrona, le pazienti venivano randomizzate a proseguire la stessa terapia oppure a passare a fulvestrant e palbociclib.
Il cambio di trattamento guidato dal monitoraggio molecolare ha ridotto del 46% il rischio di progressione rispetto al proseguimento della terapia standard con inibitore dell’aromatasi e palbociclib (PFS: HR 0,54; IC 95%: 0,38-0,75). Il beneficio è risultato ancora più marcato sulla PFS2, con una riduzione del rischio del 65% (HR 0,35; IC 95%: 0,22-0,54).
L’analisi ha inoltre chiarito la cinetica di comparsa delle mutazioni. La mutazione ematica di ESR1 era rara al basale, rilevata nel 3,2% delle pazienti, ed è risultata indipendentemente associata a precedente trattamento adiuvante con inibitori dell’aromatasi e a un indice di massa corporea più basso.
Durante il trattamento, la comparsa o l’aumento di bESR1-mut non ha seguito un andamento lineare, ma si è concentrata soprattutto dopo i primi 6 mesi e prima dei 3 anni dall’inizio della terapia. I fattori associati a una maggiore probabilità di rilevazione della mutazione durante il trattamento comprendevano età più giovane, elevata espressione dei recettori estrogenici, presenza di metastasi ossee e livelli elevati di lattato deidrogenasi.
Nel complesso, i dati rafforzano il ruolo del monitoraggio del ctDNA come strumento per intercettare precocemente l’emergere di resistenza endocrina nel carcinoma mammario avanzato ER+/HER2-. L’identificazione della finestra temporale e dei fattori associati alla comparsa di bESR1-mut può aiutare a ottimizzare i protocolli di biopsia liquida e a individuare le pazienti potenzialmente candidate a strategie terapeutiche mirate contro ESR1 prima dell’evidenza clinica di progressione.
Annals of Oncology, 37(3), 329-340. doi:10.1016/j.annonc.2025.11.002
