L’aggiunta di apalutamide alla terapia di deprivazione androgenica (ADT) nel periodo perioperatorio riduce del 20% il rischio di metastasi a distanza o morte nei pazienti con carcinoma prostatico localizzato ad alto rischio o localmente avanzato sottoposti a prostatectomia radicale. È quanto emerge dallo studio randomizzato di fase 3 PROTEUS, pubblicato nel 2026 sul New England Journal of Medicine.
Il trial, in doppio cieco e controllato con placebo, ha arruolato 2.109 pazienti con nuova diagnosi di carcinoma prostatico localizzato ad alto rischio o localmente avanzato. I partecipanti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 a ricevere ADT più apalutamide 240 mg al giorno (1.057 pazienti) oppure ADT più placebo (1.052 pazienti), per 6 cicli di 28 giorni complessivamente somministrati nel periodo precedente e successivo alla prostatectomia radicale con dissezione dei linfonodi pelvici.
Lo studio prevedeva due endpoint primari: la risposta patologica completa o la presenza di malattia residua minima, definita come stadio patologico ypT2 o inferiore con dimensione massima del tumore =5 mm, e la sopravvivenza libera da metastasi (MFS), valutata mediante imaging convenzionale o PET con PSMA.
Dopo un follow-up mediano di 61,7 mesi, la probabilità di sopravvivenza libera da metastasi a 5 anni è risultata del 78,2% nel gruppo trattato con apalutamide rispetto al 73,5% nel gruppo placebo. L’aggiunta di apalutamide ha determinato una riduzione significativa del 20% dell’hazard di metastasi a distanza o morte (HR 0,80; IC 95% 0,67-0,96; p = 0,02).
Un beneficio significativo è emerso anche sul secondo endpoint primario. Una risposta patologica completa o una malattia residua minima è stata osservata nell’8,9% dei pazienti trattati con apalutamide rispetto all’1,0% di quelli trattati con placebo. Le odds di raggiungere questo endpoint erano circa dieci volte superiori con apalutamide (OR 10,17; IC 95% 5,27-19,64; p < 0,001).
Anche gli endpoint secondari hanno favorito significativamente il trattamento con ADT più apalutamide. La sopravvivenza libera da eventi, il tempo al primo trattamento antitumorale successivo e il tempo alla comparsa di metastasi a distanza sono risultati significativamente migliori nel braccio sperimentale rispetto al controllo (p < 0,001 per tutti i confronti).
Sul piano della sicurezza, eventi avversi di grado 3 o 4 sono stati osservati nel 39,6% dei pazienti trattati con apalutamide rispetto al 31,0% di quelli assegnati al placebo. La differenza tra i due gruppi è stata determinata principalmente da una maggiore incidenza di rash nel braccio apalutamide.
Nel complesso, lo studio PROTEUS mostra che il trattamento perioperatorio con ADT più apalutamide migliora gli esiti oncologici rispetto alla sola ADT nei pazienti con carcinoma prostatico localizzato ad alto rischio o localmente avanzato sottoposti a prostatectomia radicale, aumentando la probabilità di una risposta patologica favorevole e prolungando la sopravvivenza libera da metastasi. Il beneficio si accompagna tuttavia a una maggiore incidenza di eventi avversi di grado elevato.
Fonte: New England Journal of Medicine. 2026;395(6):546-560. doi: 10.1056/NEJMoa2603878.
