I tumori sporadici del colon-retto con deficit del sistema di riparazione dei mismatch (MMRd) non costituiscono un’entità molecolare omogenea, ma possono essere distinti in quattro lignaggi definiti dalla presenza di varianti oncogeniche della via MAPK e di fusioni geniche. È quanto emerge da un’analisi pubblicata nel 2026 su Clinical Cancer Research, che ha valutato le relazioni tra driver genomici, meccanismi di deficit MMR ed esiti clinici.
I ricercatori hanno analizzato 6.789 pazienti con carcinoma colorettale sottoposti a sequenziamento mediante MSK-IMPACT, identificando 518 casi di tumore colorettale MMRd sporadico. I risultati sono stati successivamente validati in una coorte italiana indipendente di 69 pazienti.
Sono stati identificati quattro sottotipi molecolari reciprocamente esclusivi:
- positivi per fusioni oncogeniche;
- con mutazioni di RAS;
- con mutazione BRAF V600E;
- privi di driver MAPK o fusioni oncogeniche.
Questi sottotipi sono risultati associati a specifici lignaggi molecolari caratterizzati da differenti meccanismi di inattivazione dei geni MMR e da alterazioni della segnalazione WNT.
Anche le caratteristiche cliniche e demografiche hanno mostrato una distribuzione differente tra i quattro gruppi. Le fusioni oncogeniche erano proporzionalmente più frequenti nei pazienti non caucasici, nei non fumatori e nei tumori localizzati al colon trasverso. Il sottotipo con mutazione BRAF V600E risultava invece arricchito tra i fumatori, mentre i tumori RAS-mutati e quelli privi di driver MAPK o fusioni erano più frequentemente osservati nei pazienti di sesso maschile e di età più giovane.
Nella malattia metastatica, i lignaggi definiti dagli oncogeni sono risultati fortemente associati agli esiti clinici e alla risposta all’immunoterapia e alle terapie con inibitori delle tirosin-chinasi. I pazienti con tumori positivi per fusioni hanno mostrato una sopravvivenza migliore rispetto a quelli con tumori BRAF-mutati e hanno ottenuto beneficio sia dall’immunoterapia sia dagli inibitori diretti contro le fusioni.
Al contrario, i tumori privi di driver MAPK o fusioni hanno mostrato un profilo aneuploide, una risposta meno favorevole all’immunoterapia e sensibilità al blocco di EGFR.
Secondo gli autori, la caratterizzazione dei driver oncogenici della via MAPK e delle fusioni consente quindi di distinguere specifici lignaggi molecolari all’interno dei carcinomi colorettali MMRd sporadici, fornendo informazioni rilevanti sulle caratteristiche molecolari e cliniche della malattia e sulla risposta ai trattamenti.
Fonte: Clinical Cancer Research. 2026;32(14):2992-3002.
doi: 10.1158/1078-0432.CCR-26-0024
