La variante germinale E318K del gene MITF si conferma un allele di suscettibilità a penetranza moderata per il melanoma, con un’associazione particolarmente evidente nei pazienti con melanomi primari multipli. È quanto emerge da una revisione sistematica con meta-analisi pubblicata nel 2026 su Familial Cancer, che ha valutato la relazione tra varianti germinali di MITF e rischio oncologico.
L’analisi ha incluso 11 studi caso-controllo retrospettivi. Complessivamente, la variante E318K è stata ricercata in 8.606 pazienti con melanoma e 17.953 controlli. È risultata presente nel 2,1% dei pazienti con melanoma, pari a 182 casi, rispetto allo 0,8% dei controlli, pari a 149 soggetti.
Nella meta-analisi, la presenza della variante E318K è risultata associata a odds di melanoma 2,55 volte superiori rispetto ai non portatori (OR 2,55; IC 95% 1,90-3,43). Il risultato supporta quindi la classificazione di MITF E318K come allele di suscettibilità al melanoma a penetranza moderata.
L’associazione è risultata più marcata nei pazienti con melanomi primari multipli. Negli studi che distinguevano il numero di melanomi sviluppati dal singolo paziente, la frequenza dei portatori della variante ha raggiunto il 2,6% nei casi con melanomi multipli rispetto all’1,0% osservato nei pazienti con melanoma singolo; nei singoli studi, le stime dell’associazione hanno raggiunto OR pari a 4,45.
Alcuni studi hanno inoltre evidenziato un’associazione tra E318K e un elevato numero di nevi. Nei soggetti con più di 200 nevi sono state riportate stime fino a OR 8,4, che hanno raggiunto OR 12,4 nei pazienti con melanomi primari multipli. Questo dato non è tuttavia risultato uniforme in tutti gli studi fenotipici: uno dei lavori inclusi ha descritto un pattern differente. Non sono invece emerse associazioni costanti con l’età di insorgenza del melanoma o con le caratteristiche pigmentarie.
Più incerte sono le evidenze relative ai tumori non melanomatosi. Un singolo studio ha riportato un’associazione con il carcinoma renale (OR 7,64), che non è stata però confermata nelle coorti di maggiori dimensioni. Analogamente, è stata descritta un’associazione con feocromocitoma/paraganglioma (OR 3,19), ancora priva di conferme indipendenti. Le altre varianti germinali di MITF analizzate non hanno mostrato associazioni significative con il rischio oncologico.
Nel complesso, secondo gli autori, le evidenze disponibili confermano MITF E318K come allele di suscettibilità a penetranza moderata per il melanoma, con un’associazione particolarmente forte con i melanomi primari multipli e, in alcuni studi, con un elevato carico nevico.
Questi risultati possono contribuire a una migliore valutazione del rischio nei portatori della variante e supportare strategie di sorveglianza dermatologica personalizzate. Le evidenze disponibili non consentono invece di definire con altrettanta certezza un aumento del rischio per neoplasie extracutanee, per le quali saranno necessari studi più ampi e geneticamente diversificati.
Fonte: Familial Cancer. 2026;25(4):91. doi: 10.1007/s10689-026-00603-x.603-x
