Un’espressione molto elevata di PD-L1, pari o superiore al 90%, e un carico mutazionale tumorale (TMB) pari o superiore al 90° percentile sono risultati indipendentemente associati a migliori esiti dell’immunoterapia nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) metastatico, mai fumatori e privi di alterazioni genomiche bersaglio (AGA). È quanto emerge da uno studio retrospettivo pubblicato nel 2026 su Clinical Cancer Research, condotto per individuare fattori clinici e molecolari associati alla risposta ai regimi contenenti inibitori dei checkpoint immunitari (ICI).
L’analisi ha incluso 741 pazienti con NSCLC metastatico AGA-negativo e nessuna storia di esposizione al tabacco, trattati con regimi basati sugli ICI nell’ambito di diverse coorti indipendenti. Nella popolazione complessiva, il tasso di risposta obiettiva (ORR) è risultato del 23,2%, la sopravvivenza libera da progressione mediana (mPFS) di 4,5 mesi e la sopravvivenza globale mediana (mOS) di 16,8 mesi.
Dall’analisi dei biomarcatori è emerso che un’espressione di PD-L1 =90% e un TMB =90° percentile erano indipendentemente e significativamente associati a un miglioramento dell’ORR, della PFS e della OS, con p < 0,01 per tutti gli endpoint. Questi risultati indicano che valori particolarmente elevati di PD-L1 e TMB possono contribuire a identificare, all’interno di una popolazione generalmente meno responsiva all’immunoterapia, pazienti con una maggiore probabilità di beneficio clinico.
Anche le caratteristiche del microambiente immunitario sono risultate associate agli esiti. Un’elevata densità di linfociti infiltranti il tumore (TIL) si è associata a un ORR più elevato e a una PFS più lunga. L’analisi trascrittomica ha inoltre evidenziato nei pazienti responder un arricchimento delle vie dell’immunità innata e adattativa, comprendente una maggiore attività della presentazione antigenica MHC di classe I e II e delle cellule T. L’immunofenotipizzazione multiplex ha confermato una maggiore infiltrazione di cellule immunitarie nei pazienti che hanno ottenuto un beneficio clinico duraturo.
Lo studio ha inoltre confrontato differenti strategie immunoterapiche. Dei 741 pazienti, 405 hanno ricevuto una monoterapia anti-PD-(L)1, 302 una combinazione di immunoterapia e chemioterapia e 34 una combinazione anti-PD-(L)1 più anti-CTLA-4. In questa analisi retrospettiva, la doppia immunoterapia PD-(L)1 + CTLA-4 è risultata associata a PFS e OS migliori rispetto sia alla chemio-immunoterapia sia alla monoterapia anti-PD-(L)1.
Questo risultato deve tuttavia essere interpretato considerando il disegno osservazionale dello studio e il numero molto ridotto di pazienti trattati con la doppia immunoterapia. I dati non consentono quindi di stabilire la superiorità definitiva di questa strategia né di considerarla il trattamento di scelta per questa popolazione.
Nel complesso, secondo gli autori, livelli molto elevati di PD-L1 e TMB e un microambiente tumorale immunologicamente arricchito possono contribuire alla personalizzazione del trattamento nei pazienti con NSCLC metastatico AGA-negativo che non hanno mai fumato. I risultati suggeriscono inoltre che le strategie di combinazione possano migliorare gli esiti degli ICI, ma richiedono ulteriori conferme prima di poter guidare in modo definitivo la scelta del regime terapeutico.
Fonte: Clinical Cancer Research. 2026;32(16):3683-3693. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-25-4793.
