Nei tumori della mammella HR+/HER2- localmente avanzati o inoperabili, la terapia endocrina neoadiuvante (NET) rappresenta una valida alternativa alla chemioterapia neoadiuvante (NCT), con profili di efficacia e tollerabilità differenti in funzione del regime utilizzato. È quanto emerge da una revisione sistematica con network meta-analisi pubblicata nel 2026 su Cancer Medicine, che ha confrontato diverse strategie neoadiuvanti in studi clinici randomizzati di fase II e III.
L’analisi ha incluso 21 trial per un totale di 5.181 pazienti. Gli endpoint principali erano la risposta globale valutata mediante palpazione e imaging, mentre tra gli endpoint secondari figuravano il tasso di chirurgia conservativa della mammella (BCS), la risposta patologica completa (pCR) e la sicurezza. I diversi trattamenti sono stati classificati mediante il sistema SUCRA (surface under the cumulative ranking curve), nel quale un valore più elevato indica una maggiore probabilità di collocarsi tra le strategie più efficaci per uno specifico endpoint.
Per la risposta clinica valutata mediante palpazione, la combinazione tra inibitori di CDK4/6 e terapia endocrina ha ottenuto il ranking più elevato (SUCRA 0,824), seguita dagli inibitori dell’aromatasi (0,747) e dalla chemioterapia (0,595). I confronti diretti e indiretti hanno mostrato una tendenza favorevole alla combinazione CDK4/6i+ET, ma nessuna delle differenze rispetto agli altri trattamenti ha raggiunto la significatività statistica.
Un quadro differente è emerso dalla valutazione radiologica. In questo caso la chemioterapia ha ottenuto il ranking più elevato (SUCRA 0,872), seguita dalla combinazione tra inibitori della tirosina chinasi (TKI) e terapia endocrina (0,783). La chemioterapia ha mostrato una risposta radiologica significativamente superiore rispetto agli inibitori dell’aromatasi e al tamoxifene, mentre i confronti con le altre strategie non hanno raggiunto la significatività statistica.
Per la risposta patologica completa, riportata in 14 studi, i tassi osservati sono rimasti complessivamente bassi, compresi tra 0% e 11,8% nei diversi regimi. La combinazione TKI+ET ha ottenuto il ranking SUCRA più elevato (0,796), seguita dalla chemioterapia (0,761), ma i confronti tra i trattamenti non sono risultati statisticamente significativi.
Per quanto riguarda la chirurgia conservativa della mammella, CDK4/6i+ET ha ottenuto il ranking più favorevole (SUCRA 0,771), seguito dagli inibitori dell’aromatasi (0,744) e dai SERD (0,678). Anche in questo caso, tuttavia, la maggiore probabilità di ottenere una chirurgia conservativa con CDK4/6i+ET non si è tradotta in una superiorità statisticamente significativa nei confronti degli altri trattamenti.
Sul piano della tollerabilità, i degradatori selettivi del recettore degli estrogeni (SERD) hanno mostrato il profilo più favorevole: hanno ottenuto il ranking più elevato per il completamento del trattamento (SUCRA 0,825) e per la minore incidenza di eventi avversi correlati al trattamento di grado =3 (SUCRA 0,904). L’incidenza degli eventi avversi severi è risultata comunque molto variabile tra gli studi e i diversi regimi, oscillando dallo 0% al 70%.
Nel complesso, la network meta-analisi non ha identificato un’unica strategia significativamente superiore per tutti gli endpoint. CDK4/6i+ET è risultata tra le opzioni più favorevoli per la riduzione clinica del tumore e la possibilità di chirurgia conservativa, mentre la chemioterapia ha mostrato le migliori prestazioni nella risposta valutata radiologicamente. I SERD hanno presentato il profilo di tollerabilità più favorevole.
Secondo gli autori, la NET rappresenta quindi una valida alternativa alla chemioterapia neoadiuvante nelle pazienti con carcinoma mammario HR+/HER2-. La combinazione CDK4/6i+ET emerge come una delle opzioni più promettenti sulla base dei ranking SUCRA, mantenendo una buona tollerabilità. Gli autori ipotizzano inoltre che la risposta alla terapia endocrina neoadiuvante possa contribuire in futuro a strategie di de-escalation postoperatoria, ma sottolineano la necessità di integrare biomarcatori in grado di guidare meglio la scelta della chemioterapia e la durata della terapia endocrina successiva. La generalizzabilità dei risultati è inoltre limitata dal fatto che la maggior parte degli studi ha arruolato donne in post-menopausa.
Fonte: Cancer Medicine. 2026;15(2). doi: 10.1002/cam4.71648.
