L’aggiunta di cabozantinib alla combinazione nivolumab-ipilimumab prolunga la sopravvivenza libera da progressione (PFS), ma non determina un vantaggio significativo in sopravvivenza globale (OS) nei pazienti con carcinoma renale avanzato a cellule chiare non precedentemente trattato. La maggiore efficacia sul controllo della malattia si accompagna inoltre a un aumento rilevante della tossicità. È quanto emerge dai risultati definitivi dello studio randomizzato di fase III COSMIC-313, pubblicati nel 2026 su Annals of Oncology.
Lo studio, condotto in doppio cieco, ha confrontato cabozantinib più nivolumab e ipilimumab con placebo più nivolumab e ipilimumab in pazienti adulti con carcinoma renale avanzato a cellule chiare, non precedentemente trattato. La popolazione intention-to-treat comprendeva 428 pazienti nel braccio con la tripletta e 427 nel gruppo di controllo.
Dopo un follow-up mediano di 45 mesi, la PFS mediana è risultata di 16,6 mesi con cabozantinib, nivolumab e ipilimumab rispetto a 11,2 mesi con placebo, nivolumab e ipilimumab (HR 0,82; IC 95% 0,69-0,98). Il beneficio di PFS osservato nell’analisi primaria dello studio è stato quindi mantenuto nel follow-up a lungo termine.
Il vantaggio sul controllo della malattia non si è però tradotto in un miglioramento della sopravvivenza globale. Nell’analisi finale, la OS è risultata sostanzialmente sovrapponibile nei due gruppi (HR 1,02; IC 95% 0,85-1,23; p = 0,84).
Anche il tasso di risposta obiettiva è risultato superiore con la tripletta: 46% rispetto al 37% con la duplice immunoterapia. Il tempo mediano alla risposta è stato rispettivamente di 2,3 e 3,7 mesi.
L’intensificazione terapeutica ha tuttavia determinato un aumento importante della tossicità. Gli eventi avversi correlati al trattamento di grado 3 o 4 sono stati osservati nel 75% dei pazienti trattati con la tripletta rispetto al 43% del gruppo di controllo. Gli eventi avversi correlati al trattamento hanno inoltre determinato l’interruzione di almeno uno dei componenti terapeutici nel 49% dei pazienti del braccio cabozantinib rispetto al 26% del braccio placebo. Non sono emersi nuovi segnali di sicurezza rispetto alle precedenti analisi dello studio.
Un elemento di particolare interesse proviene dalle analisi esplorative dei biomarcatori. Nei pazienti con livelli più elevati di macrofagi M2-like nel microambiente tumorale, la tripletta è risultata associata a un miglioramento significativo sia della PFS sia della OS rispetto alla combinazione nivolumab-ipilimumab. Secondo gli autori, questo risultato suggerisce che l’aggiunta di cabozantinib possa contribuire a contrastare l’immunosoppressione mediata dai macrofagi M2-like.
Le analisi molecolari hanno inoltre evidenziato profili differenti nei pazienti responsivi ai due regimi. I responder alla tripletta mostravano una maggiore espressione delle firme angiogeniche e una minore attività delle vie immunitarie, mentre nei responder alla duplice immunoterapia predominava una marcata attivazione immunitaria.
Questi risultati sui biomarcatori devono tuttavia essere considerati esplorativi. Lo studio non era progettato per utilizzare i livelli dei macrofagi M2-like come criterio prospettico di selezione terapeutica e i dati richiedono quindi una validazione prima di poter essere impiegati per guidare la scelta del trattamento nella pratica clinica.
Nel complesso, i risultati definitivi di COSMIC-313 confermano che l’aggiunta di cabozantinib a nivolumab e ipilimumab prolunga significativamente la PFS ma non la OS nella popolazione complessiva, a fronte di una maggiore tossicità. Le analisi esplorative suggeriscono tuttavia l’esistenza di sottogruppi biologici, in particolare pazienti con elevati livelli di macrofagi M2-like, nei quali la tripletta potrebbe offrire un beneficio maggiore. La validazione di questi biomarcatori sarà necessaria per stabilire se possano essere utilizzati in futuro per una selezione più precisa dei pazienti.
Fonte: Annals of Oncology. 2026;37(6):861-871. doi: 10.1016/j.annonc.2026.02.011.1
