L’aggiunta di celecoxib alla chemioterapia adiuvante è associata a un miglioramento significativo della sopravvivenza libera da malattia e della sopravvivenza globale nei pazienti con carcinoma del colon in stadio III positivi al DNA tumorale circolante (ctDNA) dopo l’intervento chirurgico. È quanto emerge da un’analisi post hoc dello studio randomizzato di fase III CALGB (Alliance)/SWOG 80702, pubblicata su JAMA Oncology, che suggerisce un possibile ruolo del ctDNA nell’identificazione dei pazienti maggiormente candidabili al trattamento.
L’analisi ha coinvolto 940 pazienti sottoposti a chirurgia e successivamente trattati con chemioterapia adiuvante a base di fluorouracile, leucovorina e oxaliplatino (FOLFOX), in associazione a celecoxib o placebo. Lo stato del ctDNA è stato determinato prima dell’avvio della terapia adiuvante mediante un test molecolare personalizzato basato sul profilo tumorale. Il follow-up mediano è stato di 6 anni.
La positività al ctDNA, rilevata nel 18,4% dei pazienti (173 su 940), si è confermata un indicatore prognostico fortemente sfavorevole. Rispetto ai soggetti ctDNA-negativi, quelli positivi hanno presentato un hazard di recidiva o morte oltre sei volte superiore (DFS: aHR = 6,12; IC 95%: 4,66-8,03) e un hazard di morte quasi sei volte maggiore (OS: aHR = 5,86; IC 95%: 4,19-8,19).
Nel sottogruppo ctDNA-positivo, l’aggiunta di celecoxib alla chemioterapia adiuvante è risultata associata a una riduzione del 39% dell’hazard di recidiva o morte (DFS: aHR = 0,61; IC 95%: 0,42-0,89) e del 38% dell’hazard di morte (OS: aHR = 0,62; IC 95%: 0,40-0,96) rispetto al placebo.
Nei pazienti ctDNA-negativi, invece, non sono emersi benefici statisticamente significativi, né per la sopravvivenza libera da malattia (aHR = 0,76; IC 95%: 0,53-1,09), né per la sopravvivenza globale (aHR = 0,85; IC 95%: 0,54-1,36).
L’interpretazione di questa differenza richiede tuttavia cautela. Nell’intera coorte, i test di interazione tra stato del ctDNA ed effetto del trattamento non hanno raggiunto la significatività statistica (p = 0,41 per DFS e p = 0,33 per OS), impedendo di confermare formalmente il valore predittivo del biomarcatore.
Un segnale più favorevole è emerso dall’analisi esplorativa di 618 pazienti con campioni plasmatici di qualità ottimale. In questo sottogruppo, il beneficio di celecoxib sulla DFS è risultato più marcato nei ctDNA-positivi (aHR = 0,49; IC 95%: 0,31-0,78), con un’interazione tra trattamento e stato del ctDNA statisticamente significativa (p = 0,038).
Le associazioni osservate sono risultate coerenti anche nelle analisi stratificate per instabilità dei microsatelliti e stato mutazionale di PIK3CA.
Nel complesso, lo studio rafforza il valore prognostico del ctDNA postoperatorio nel carcinoma del colon in stadio III e suggerisce che la positività del biomarcatore possa contribuire a identificare una popolazione potenzialmente più sensibile all’inibizione della cicloossigenasi-2 mediante celecoxib.
Gli autori sottolineano tuttavia che il carattere post hoc dell’analisi, l’assenza di un’interazione significativa nella popolazione complessiva e i possibili rischi associati alla somministrazione prolungata di celecoxib rendono necessarie ulteriori conferme prospettiche prima di utilizzare sistematicamente il ctDNA per guidare questa scelta terapeutica.
JAMA Oncology, 12(2), 149–158. https://doi.org/10.1001/jamaoncol.2025.5144
