Nei pazienti con carcinoma prostatico metastatico ormono-sensibile e deficit di PTEN, l’aggiunta dell’inibitore di AKT capivasertib ad abiraterone, prednisone o prednisolone e terapia di deprivazione androgenica prolunga in modo significativo la sopravvivenza libera da progressione radiografica. Lo indicano i risultati dello studio di fase III CAPItello-281, pubblicati su Annals of Oncology.
Il razionale biologico dello studio nasce dal ruolo di PTEN nella regolazione della via PI3K/AKT. La perdita di PTEN favorisce l’attivazione di questo pathway, che può sostenere la crescita tumorale anche in presenza di un blocco del segnale androgenico. La combinazione di capivasertib e abiraterone punta quindi a colpire simultaneamente la via PI3K/AKT e il pathway del recettore androgenico.
Nel trial, il deficit di PTEN è stato definito come assenza di colorazione immunoistochimica specifica per PTEN in almeno il 90% delle cellule maligne vitali. Tra i 6.003 pazienti con risultati validi del test tumorale, il 25,3% presentava tumori PTEN-deficienti.
La popolazione randomizzata comprendeva 1.012 pazienti con mHSPC PTEN-deficiente: 507 assegnati a capivasertib più abiraterone, prednisone/prednisolone e ADT, e 505 assegnati a placebo più abiraterone, prednisone/prednisolone e ADT.
L’endpoint primario, la sopravvivenza libera da progressione radiografica valutata dagli sperimentatori, è risultato significativamente migliore nel braccio capivasertib. La rPFS mediana è stata di 33,2 mesi con capivasertib più abiraterone rispetto a 25,7 mesi nel gruppo placebo più abiraterone, con HR 0,81; IC 95%: 0,66-0,98; P=0,034. Il vantaggio mediano è quindi pari a 7,5 mesi.
La sopravvivenza globale, endpoint secondario chiave, non è ancora matura. Al momento dell’analisi, con il 26,4% degli eventi attesi, l’HR per OS era pari a 0,90, con IC 95%: 0,71-1,15; P=0,401, senza differenza statisticamente significativa.
Un’analisi post hoc su soglie crescenti di perdita di PTEN, pari o superiori al 95%, al 99% e fino al 100%, ha suggerito un dato biologicamente rilevante: l’efficacia del braccio con capivasertib è rimasta sostanzialmente coerente, mentre le performance del braccio placebo più abiraterone sono peggiorate progressivamente con l’aumentare del grado di perdita di PTEN. Questo ha prodotto un effetto numericamente più favorevole nei sottogruppi con deficit più marcato.
Sul piano della sicurezza, il profilo degli eventi avversi è risultato coerente con quello noto dei singoli farmaci, ma con una maggiore incidenza di tossicità nel braccio capivasertib. Gli eventi più frequenti sono stati diarrea, osservata nel 51,9% dei pazienti trattati con capivasertib contro l’8,0% del gruppo placebo; iperglicemia, 38,0% contro 12,9%; e rash cutaneo, 35,4% contro 7,0%. I decessi associati a eventi avversi sono stati 36, pari al 7,2%, nel gruppo capivasertib e 26, pari al 5,2%, nel gruppo di controllo.
Nel complesso, CAPItello-281 valida il razionale del doppio blocco delle vie PI3K/AKT e androgenica nel mHSPC con deficit di PTEN, dimostrando un miglioramento significativo della rPFS rispetto ad abiraterone più ADT. Il dato è clinicamente rilevante e apre una prospettiva di medicina di precisione in un sottogruppo biologicamente definito.
Resta però necessario attendere dati più maturi sulla sopravvivenza globale e valutare attentamente il bilancio beneficio-rischio, soprattutto alla luce della maggiore tossicità osservata con capivasertib. La selezione accurata dei pazienti tramite test di PTEN sarà un passaggio decisivo per tradurre questo approccio nella pratica clinica.
Fonte: Annals of Oncology, 2026;37:53-68. DOI: 10.1016/j.annonc.2025.10.004.
